Учени са открили над 1700 нови протеина, които биха могли да имат значение за човешките заболявания, включително рак. Предимно много малки, тези протеини са открити в така наречения „тъмен протеом“, който обхваща генни продукти от досега пренебрегвани участъци от ДНК. Тези протеини имат необичайни свойства, мотивирайки учените да въведат нова концепция, пептидини, за да помогнат за разбирането на тяхната потенциално уникална биология.

Техните открития са публикувани в Nature.

Гените в ДНК дават рецептата на клетките да произвеждат вериги от аминокиселини, наречени пептиди. В исторически план пептидите са били наричани протеини, ако са достатъчно дълги и има съществуващи доказателства за биологична роля, като например появата на един и същ протеин в различните видове по време на еволюцията.

Голямата международна база данни за протеини съдържа около 19 500 единици. Но все повече учени смятат, че традиционното определение за протеин трябва да бъде разширено.

Изследване на пренебрегвани участъци от ДНК

Екип учени, ръководен от Центъра за детска онкология „Принцеса Максима“, Медицинския факултет на Университета в Мичиган, Европейския институт по биоинформатика EMBL и Института за системна биология, е разгледал повече от 7200 досега недостатъчно проучени участъка от ДНК, наречени неканонични отворени рамки за четене (ncORF - non-canonical open reading frames).

Те откриват, че около 25% от тези срези – повече от 1700 – генерират откриваеми протеиноподобни молекули. Тези протеини са по-малки от традиционните протеини и затова се наричат „микропротеини“.

В новото проучване учените са разгледали 3,7 милиарда отделни бита сурови данни, които могат да потвърдят известни и открият неизвестни досега протеини – с помощта на 95 520 експеримента, за корто са били нужни около 20 000 часа непрекъсната компютърна работа. Те са открили 1785 микропротеина, число, което на пръв поглед би увеличило базите данни за протеини с близо 10%.

Но повечето от тези 1785 микропротеина не приличат на останалите 19 500 традиционни протеина. Например те са много малки: 65% са с дължина под 50 аминокиселини, в сравнение с по-малко от 1% от 19 500.

След по-внимателно преглеждане на микропротеините, учените установяват, че само няколко – може би дузина – приличат на традиционните протеини. За останалата част те прекарват повече от година, опитвайки се да разберат как да ги осмислят.

Нова категория: пептидини

Работейки с експерти по протеини от цял свят в консорциума TransCODE, учените са разработили нова биологична концепция: пептидинът. В продължение на десетилетия изследователската общност има бинарен поглед върху връзката между човешката ДНК и човешките протеини. Даден фрагмент от ДНК или произвежда, или не произвежда протеин. В новото си проучване учените предлагат трети вариант: ДНК може да произвежда протеин, пептидин или нито едно от двете.

Екипът дефинира пептидина като съществуващ в клетките като протеиноподобна молекула, което означава, че е изграден от аминокиселини, подобно на протеините. Но ролята на пептидина е неясна. Може би той има функция в нормалната човешка биология, или може би не; това е ключовото разграничение с традиционните протеини, където се смята, че всички имат функция в нормалната човешка биология, дори ако подробностите за тази функция все още не са напълно известни.

Важно е да се отбележи, че това определение на пептидин оставя отворена вратата той да се превърне в „протеин“ в бъдеще – тоест, ако учените съберат повече доказателства за него. За да започне да изследва тази идея, екипът е търсил пептидини, без които клетките не могат да оцелеят. Тези така наречени панесенциални пептидини могат да бъдат важни кандидат-лекарствени мишени при рак и други заболявания.

Насочване към ролята на пептидините за болестите

Използвайки мащабно CRISPR генно редактиране, учените откриват 6 пептидина, които изглеждат като обещаващи. Например един от тях бил пептидин, произведен от OLMALINC, генетична последователност, за която преди се смятало, че не произвежда протеини. Когато изследователите изключили този ген, 85% от повече от 485 ракови клетъчни линии показали нарушена преживяемост.

Изследователите потвърждават, че този ефект идва от самия пептид, а не от молекулата РНК, върху която се намира, и установяват, че той играе роля в клетъчното делене и реакцията при увреждане на ДНК.

Много от новооткритите пептидини се представят на клетъчните повърхности за разпознаване от имунната система, което ги прави потенциални мишени за имунотерапия на рака. Редица такива молекули, представени на имунната система, вече са в процес на разработка като лекарствени мишени и има нарастващ интерес както от академичните среди, така и от индустрията към използването на този нов клас ракови антигени.

Пептидеините биха могли да хвърлят светлина и върху генетични заболявания, които конвенционалният генен анализ не е успял да обясни, просто защото генетичната диагностика не е знаела, че тези молекули са кодирани от човешкия геном.

Членовете на консорциума вече са открили съществена роля на микропротеин, ASNSD1-uORF , при деца с високорискова форма на рак на мозъка, медулобластом. Учени от Центъра „Принцеса Максима“ сега провеждат допълнителни изследвания, за да определят ролята му при други педиатрични видове рак с активиран MYC онкоген, като например невробластом.

Учените разсъждават върху откритието

„Знаем, че настоящият преглед на разпознатите протеини не обхваща пълната картина. С това проучване показваме, че хиляди пренебрегвани генетични последователности допринасят за тъмния протеом, като произвеждат нов клас протеиноподобни молекули, микропротеини, които досега са били пропускани. Но за повечето от тях все още не знаем какво правят“, обяснява д-р Себастиан ван Хееш (Sebastiaan van Heesch), ръководител на изследователската група в Центъра за детска онкология „Принцеса Максима“, който е съръководител на изследването.

„Чувствахме се наистина специално да обсъдим и решим какво да правим с този нов клас молекули, тъй като бяхме събрали достатъчно ранни доказателства, за да предположим, че те може да са широко разпространени в различните клетъчни типове и тъкани. Като класифицирахме тези молекули с неизвестна функционалност като пептидини, ние им дадохме официално място в референтните бази данни, за да може по-широката общност да ги изучава."

„С нарастващия интерес в индустрията и академичните среди, пептидините са в центъра на множество инициативи за разработване на лекарства. По подобен начин виждаме, че те все по-често се оказват важни играчи при заболявания, включително рак в детска възраст. Надяваме се да вдъхновим нова вълна от изследвания на пептидините и да отключим нови прозрения и лекарствени цели в човешката биология, особено за разработването на клетъчни имунотерапии и ваксини срещу рак."

„Току-що започваме да виждаме какво може да предложи този „тъмен протеом“. Той е като трейлър на филм. Виждаме очертанията на един революционен поглед върху човешката биология. Изключително сме развълнувани, че следващите години ще отворят нови врати, които ще помогнат за решаването и лечението на човешки заболявания като рака“, коментира д-р Джон Пренснер (John Prensner), детски невроонколог в Медицинския факултет на Университета в Мичиган, който е съръководител на изследването.

Д-р Робърт Мориц (Robert Moritz), професор и ръководител на отдела по протеомика в Института по системна биология, който е съръководител на изследването, разказва:

“... Чрез внедряването на нашия закален в битки транспротеомичен тръбопровод в близо 100 000 масспектрометрични експеримента, обхващащи 3,7 милиарда спектъра – получени от световните колективни публично достъпни масспектрометрични данни, като резултатите се съхраняват в PeptideAtlas в ISB, за да могат научната общност да ги разглежда и споделя – успяхме да потвърдим с висока степен на сигурност съществуването на повече от 1700 от тези новоидентифицирани пептидини, които иначе до голяма степен биха останали невидими за науката."

„Това, което ме вълнува най-много, не е просто фактът, че тези молекули съществуват, а какво предполага тяхното съществуване."

„Биологията отдавна разчита на сравнително малък набор от добре характеризирани протеини, за да обясни регулаторната логика на клетката, но пептидините предполагат, че под този познат слой се крие цял неизползван слой от молекулярни участници, чиито функционални роли в генната регулация, сигнализацията и цитоперистенцията, много от които едва започваме да си представяме."

„Като се има предвид по-малкият им размер и разнообразието от клетъчни контексти, в които се появяват, вярвам, че пептидините могат да се окажат сред най-гъвкавите и значими регулаторни молекули, с които сме се сблъсквали досега в човешката биология."

„Това не е краят на търсенето – това е откриването на огромна и плодородна нова територия, която цялата научна общност може да изследва и използва, и с нетърпение очаквам да видя какво ще разкрие по-широката научна общност, когато тези молекули и много други, които все още не са потвърдени, бъдат изведени наяве."

Справка: Expanding the human proteome with microproteins and peptideins, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10459-x

Източник: Dark proteome yields 1,785 new microproteins that could reshape disease research